mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos . Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas notificadas para los principios activos individuales de Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos .
Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con el uso de Irbesartán en monoterapia:
Trastornos
generales
y Poco frecuentes:
Dolor torácico
alteraciones en el lugar de la
administración
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia Exploraciones
No conocida:
Desequilibrio electrolítico (incluyendo
complementarias
hipopotasemia e hiponatremia, ver
10 sección 4.4), hiperuricemia, glucosuria,
hiperglicemia, incremento de los niveles
de colesterol y triglicéridos.
Trastornos cardíacos:
No conocida:
Arritmias cardíacas
Trastornos de la sangre y del No conocida:
sistema linfático:
Trastornos
del
nervioso:
Trastornos oculares:
sistema No conocida:
No conocida:
Trastornos
respiratorios, No conocida:
torácicos y mediastínicos:
Trastornos gastrointestinales: No conocida:
Trastornos renales y urinarios: No conocida:
Trastornos de la piel y del No conocida:
tejido subcutáneo:
Trastornos
No conocida:
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo:
Trastornos vasculares:
No conocida:
Trastornos
generales
y No conocida:
alteraciones en el lugar de
administración:
Trastornos hepatobiliares:
No conocida:
Trastornos psiquiátricos:
No conocida:
Anemia aplásica, depresión de la médula
ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia
hemolítica, leucopenia, trombocitopenia
Vértigo, parestesia, mareo, agitación
Visión borrosa transitoria, xantopsia,
miopía aguda y glaucoma secundario
agudo de ángulo cerrado
Insuficiencia respiratoria (incluyendo
neumonitis y edema pulmonar)
Pancreatitis, anorexia, diarrea,
estreñimiento, irritación gástrica,
sialadenitis, pérdida de apetito,
Nefritis intersticial, trastornos de la
función renal
Reacciones anafilácticas, necrolisis
epidérmica tóxica, angeitis necrotizante
(vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones
cutáneas del tipo lupus eritematoso,
reactivación del lupus eritematoso
cutáneo, reacciones de fotosensibilidad,
erupción cutánea, urticaria
Debilidad, espasmos musculares
Hipotensión postural
fiebre
Ictericia (ictericia colestática
intrahepática)
Depresión, trastornos del sueño
Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas) pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.
4.9
Sobredosis
No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por
Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos . El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. El manejo del paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos y creatinina séricos deben monitorizarse con frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.
Las manifestaciones más probables por sobredosis
taquicardia;ambién podría aparecer bradicardia.
con
Irbesartán
son
hipotensión
y
La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.
Irbesartán no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.
5
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II, asociaciones
Código ATC: C09DA04.
Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, Irbesartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto
antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por separado.
Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de Irbesartán en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartán no inhibe la ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina ametabolitos inactivos. Irbesartán no requiere activación metabólica para ser activo.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema reninaangiotensinaaldosterona, la administración conjunta de Irbesartán tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas.
La combinación de hidroclorotiazida e Irbesartán, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar a reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de Irbesartán en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de Irbesartán en dosis única diaria,dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mm Hg.La combinación de 300 mg de Irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globales sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mmHg. Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes no controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a 300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó tanto un incremento en el descenso de la presión arterial sistólica (PAS) como de la presión arterial diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mmHg respectivamente). Una dosis única diaria de 150 mg de Irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unas reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mmHg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, la combinación de 150 mg de Irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a la reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones medias
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mmHg. Cuando se midió la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue del 68% y 76% para Irbesartán/Hidroclorotiazida
comprimidos 150 mg/12,5 mg y Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos 300 mg/12,5 mg,
respectivamente.Este efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto pico y el consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante
el intervalo de dosis de una administración única diaria.
En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de Irbesartán produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mm Hg tras la sustracción de placebo.
El efecto reductor de la presión arterial con Irbesartán en combinación con hidroclorotiazida es evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de Irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha estudiado específicamente con Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos , no se ha observado hipertensión de rebote ni con Irbesartán ni con hidroclorotiazida.
No se ha estudiado el efecto de la combinación Irbesartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.
No existe diferencia en la respuesta a Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos en relación a la edad o el sexo. Como ocurre con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la respuesta a Irbesartán en monoterapia de los pacientes de raza negra es notablemente inferior. Cuando Irbesartán se administra conjuntamente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej. 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas.
La eficacia y seguridad de Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definida como PADSe 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración. Un total de 697 pacientes fueron randomizados a razón 2:1 para Irbesartán/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o para Irbesartán 150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja), tras una semana, a Irbesartán/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a Irbesartán 300 mg respectivamente.
El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes fue de 52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad igual o superior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% presentaban hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes incluidos, era la angina de pecho estable.
El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estaba controlada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento (47,2%) de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg comparado con el 33,2% de los pacientes tratados con Irbesartán (p = 0,0005). La presión arterial basal media fue de, aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción de PASSe/PADSe a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para Irbesartán/hidroclorotiazida e Irbesartán, respectivamente (p < 0,0001).
Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con la combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en
monoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope en ninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el 2,8% y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados con la combinación y la monoterapia, respectivamente.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La administración concomitante de hidroclorotiazida e Irbesartán no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes.
Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos , la biodisponibilidad oral absoluta es del 60-80% y del 50-80% para Irbesartán e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de Irbesartán/Hidroclorotiazida comprimidos. La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de Irbesartán y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida.
La unión a las proteínas plasmáticas de Irbesartán es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para Irbesartán es de 53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución de 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de 157-176 y 3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de Irbesartán es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de Irbesartán (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de Irbesartán en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de Irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de Irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes ancianos ( 65 años) que en los más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. La semivida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.
Tras la administración oral o intravenosa de Irbesartán marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a Irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es el Irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que Irbesartán se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. Irbesartán y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o intravenosa de Irbesartán marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como Irbesartán inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por el riñón. Al menos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche materna. Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de Irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.
Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de Irbesartán no se modifican
significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Irbesartán/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinación
Irbesartán/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos.
Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día de la combinación Irbesartán/hidroclorotiazida, también se observaron con la
administración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interaciones toxicológicas significativas):
cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa de la interacción de Irbesartán con el sistema renina-angiotensina;
ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito); decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados enun estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les
administraron90 mg/kg/día de Irbesartán, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10
mg/kg/día deIrbesartán/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos;
descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con Irbesartán.
La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad farmacológica de Irbesartán (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosis terapéuticas de Irbesartán/hidroclorotiazida en humanos.
No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de Irbesartán e hidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociación Irbesartán/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra Irbesartán o hidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron afectados por otros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administraron en combinación con hidroclorotiazida.
No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la asociación Irbesartán/hidroclorotiazida. No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de Irbesartán e hidroclorotiazida en asociación.
Irbesartán: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de Irbesartán ( 250 mg/kg/día en ratas y 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores ( 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, Irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal. Además, Irbesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con 90 mg/kg/día, en macacos con 10 mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de Irbesartán. A dosis terapéuticas de Irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.
No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.
Los estudios realizados en animales con Irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que producen
toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.
El irbesartán no presentó efectos adversos en relación con la fertilidad o el apareamiento de ratas machos o hembras con dosis orales = 650 mg/kg/día, la dosis más alta que suministra una exposición sistémica al irbesartán (AUC0-24 horas, unido más libre) unas 5 veces la que se halló en humanos que recibían la máxima dosis recomendada de 300 mg/día.
Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias equívocas de un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos no ha demostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.
La hidroclorotiazida no presentó efectos adversos en la fertilidad de ratones y ratas de los dos sexos en estudios en los cuales se expuso a estas especies, a través de la dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes del apareamiento y durante toda la gestación.
6
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Carboximetilcelulosa de calcio (ECG-505)
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200)
Povidona (PVP K29/32)
Almidón glicolato de sodio tipo A (de patata)
Talco
Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Hipromelosa 15 cp. (E464)
Lactosa monohidrato
Dióxido de titanio (E171)
Polietilenglicol 3000
Óxido de hierro rojo, amarillo y negro (E172)
6.2
Incompatibilidades
No procede.
6.3
Período de validez
24 meses
6.4
Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Blíster: Película de PVC/PE blanco opaco revestida de PVdC/Papel de aluminio en una caja de cartón. Tamaño de envase: 28 comprimidos
6.6
Precauciones especiales para la eliminación y otros tipos de manipulación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Macleods Pharma UK Limited
Golden Gate Lodge, Crewe Hall,
Crewe, Cheshire,
CW1 6UL, United Kingdom
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[Para completar en cada país]
9.
FECHA DE
AUTORIZACIÓN
LA
PRIMERA
AUTORIZACIÓN
[Para completar en cada país]
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO{MM/AAAA}
20/03/2012
/
RENOVACIÓN
DE
LA